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Natu Commun：揭示白血病干細(xì)胞在化療后促進(jìn)自身生長(zhǎng)機(jī)制

這項(xiàng)新的研究揭示了一種特殊類型的AML(一種侵襲性特別強(qiáng)的血癌)復(fù)發(fā)的原因。化療殺死了大部分惡性細(xì)胞后，髓系白血病為何又開始生長(zhǎng)，以及如何通過(guò)重新利用的藥物阻止生長(zhǎng)，這些謎團(tuán)都有可能通過(guò)新的研究得到解決。

急性髓系白血病(AML)患者的骨髓中含有一群罕見的白血病干細(xì)胞(LSC)，它們不會(huì)生長(zhǎng)，因此不會(huì)被化療殺死。然而，經(jīng)過(guò)治療后，這些細(xì)胞開始生長(zhǎng)并產(chǎn)生AML細(xì)胞，但目前還不清楚是什么啟動(dòng)了這一過(guò)程。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)伯明翰大學(xué)、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和荷蘭馬克西瑪公主兒科腫瘤中心的研究人員研究了t(8;21)急性髓性白血病(一種特殊類型的血癌)患者的單個(gè)細(xì)胞，以探討是什么促使罕見的LSC生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果于2024年2月14日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Leukemic stem cells activate lineage inappropriate signalling pathways to promote their growth”。

論文共同通訊作者、伯明翰大學(xué)癌癥與基因組科學(xué)研究所的Constanze Bonifer教授說(shuō)，“LSC通?？雌饋?lái)處于沉睡狀態(tài)，這也是它們不會(huì)被化療殺死的原因。這些細(xì)胞非常罕見，難以研究，但通過(guò)研究單個(gè)LSC的基因表達(dá)，我們發(fā)現(xiàn)了一些基因正在表達(dá)，這些基因編碼的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子通常不存在于髓系細(xì)胞中。這兩種細(xì)胞類型與AML細(xì)胞一起存在于骨髓中，但健康的干細(xì)胞不會(huì)對(duì)它們的信號(hào)做出反應(yīng)。通過(guò)異常上調(diào)這些生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，LSC如今可以對(duì)體內(nèi)存在的告訴它們生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子做出反應(yīng)。”

阻止不想要的干細(xì)胞生長(zhǎng)

這項(xiàng)新研究中確定的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子是通常只在血管中表達(dá)的VEGF信號(hào)受體KDR和通常只在酸性粒細(xì)胞表面上表達(dá)的IL-5受體。此外，與 KDR 結(jié)合的生長(zhǎng)因子 VEGFA 也在這種白血病中表達(dá)，這意味著它可以誘發(fā)自身生長(zhǎng)。在確定這些受體后，這些作者證實(shí)，通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中激活這些受體，它們能夠引發(fā)干細(xì)胞生長(zhǎng)。重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)重新利用針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的藥物——安維汀(Avastin)，已被批準(zhǔn)用于包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤和針對(duì)IL-5信號(hào)傳導(dǎo)的藥物——貝那利珠單抗(Fasenra)，可以在培養(yǎng)皿中和小鼠體內(nèi)阻止生長(zhǎng)。

論文共同作者、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和馬克西瑪公主兒童腫瘤中心的Olaf Heidenreich教授說(shuō)，“這項(xiàng)新研究的一個(gè)令人興奮的結(jié)果是，這些受體的表達(dá)是這種特殊類型的白血病所特有的。這些受體的表達(dá)是一種特定致病突變的結(jié)果，這種突變產(chǎn)生了促癌融合蛋白 RUNX1:ETO，所產(chǎn)生的融合蛋白對(duì)決定了細(xì)胞如何對(duì)外部生長(zhǎng)信號(hào)做出反應(yīng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了重編程。這項(xiàng)新研究凸顯了單細(xì)胞分析在深入挖掘AML細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制方面的強(qiáng)大作用。它還凸顯了一個(gè)事實(shí)，即AML亞型可能必須作為獨(dú)立的實(shí)體來(lái)對(duì)待。”

圖片來(lái)自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45691-4

論文第一作者Sophie Kellaway博士說(shuō)，“我們非常興奮地發(fā)現(xiàn)了兩種都有可能用于預(yù)防這些患者復(fù)發(fā)的新靶點(diǎn)。得知體內(nèi)的癌癥復(fù)發(fā)是一個(gè)毀滅性的消息，我們希望防止這種情況發(fā)生。不幸的是，由于這些受體的特異性太強(qiáng)，這只能對(duì)t(8;21)急性髓性白血病有效，并不是靈丹妙藥。不過(guò)，對(duì)來(lái)自不同白血病亞型的單細(xì)胞數(shù)據(jù)檢查顯示，它們的干細(xì)胞群體中也有其他生長(zhǎng)調(diào)節(jié)通路上調(diào)。我們?nèi)缃裣Ｍ业侥切┛梢栽谄渌愋虯ML中被擊中的通路。”

英國(guó)血癌協(xié)會(huì)的Suzanne Rix博士說(shuō)，“血癌是英國(guó)第三大癌癥殺手，AML是一種侵襲性特別強(qiáng)的血癌，即使在最初的治療取得成功后仍有可能復(fù)發(fā)。這項(xiàng)新的研究揭示了一種特殊類型的AML復(fù)發(fā)的原因，可能會(huì)開發(fā)出有可能阻止這種血癌復(fù)發(fā)的新療法，給這種特殊形式的白血病患者帶來(lái)新的希望。不過(guò)，還需要進(jìn)一步研究是否可以對(duì)其他形式的AML采取類似的方法，而且從更廣泛的意義上講，急需開展更多的研究，以便為所有血癌開發(fā)出有效、更友好的治療方法。”(生物谷 Bioon.com)
來(lái)源：生物谷原創(chuàng)

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