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研究揭示轉運蛋白ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細胞抗菌天然免疫

衣康酸是具有免疫調節(jié)功能的細胞代謝物。目前，研究發(fā)現(xiàn)衣康酸主要在炎癥激活的巨噬細胞中由位于線粒體的代謝酶IRG1產(chǎn)生。從分子結構來看，衣康酸是一種含有α，β-烯基的不飽和羧酸，具有很強的親電子活性，能夠與蛋白質半胱氨酸殘基上巰基發(fā)生自發(fā)的化學反應。這一反應稱為烷基化修飾。TFEB是調控溶酶體生物合成的關鍵轉錄因子。在應激狀態(tài)下(如病原體入侵)，TFEB從胞質轉移至細胞核內。在細胞核內，TFEB激活參與溶酶體生物合成的基因表達，進而誘導溶酶體的生物合成。此前，中國科學院生物物理研究所李新建團隊發(fā)現(xiàn)衣康酸通過烷基化修飾激活轉錄因子TFEB，誘導巨噬細胞溶酶體的生物合成，進而提高機體抵御細菌入侵的天然免疫能力。此外，該團隊研發(fā)了可基因編碼的衣康酸探針BioITA，實現(xiàn)了在亞細胞分辨率實時檢測衣康酸的濃度變化。然而，衣康酸在巨噬細胞內的濃度調節(jié)機制和生物學意義尚不清楚。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

轉運蛋白ABCG2歸屬于ABC(ATP-binding cassette)轉運體大家族，廣泛表達于腸、肝、胎盤和血腦屏障等組織器官中，可以主動地把具有不同化學結構的代謝物和小分子藥物泵出胞外。基于這一特性，有研究報道ABCG2與腫瘤化療的耐藥相關。

李新建團隊在《細胞-代謝》(Cell Metabolism)上，在線發(fā)表了題為ABCG2 is an itaconate exporter that limits antibacterial innate immunity by alleviating TFEB-dependent lysosomal biogenesis的研究論文。該研究鑒定出ABCG2作為一種衣康酸的膜轉運蛋白能夠將衣康酸從胞內轉運至胞外。在炎癥激活的巨噬細胞中，ABCG2抑制衣康酸介導的抗菌天然免疫能力?？蒲腥藛T構建了靶向膜定位蛋白編碼基因的慢病毒gRNA文庫，以此前研發(fā)的衣康酸探針BioITA作為輸出信號，篩選到ABCG2基因作為炎癥巨噬細胞中的衣康酸胞外轉運蛋白。進一步，研究通過質譜、流式細胞術、重組脂質體分析，確認ABCG2是衣康酸的胞外轉運蛋白，且其轉運活性依賴于水解ATP。為了探討ABCG2介導的衣康酸胞外轉運的生理功能，研究構建了傷寒沙門氏菌感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了在Irg1表達條件下髓系細胞特異性Abcg2敲除小鼠與對照小鼠(野生型小鼠)相比表現(xiàn)出更好的抗菌天然免疫能力;而在Irg1全身性敲除條件下此效應消失，提示ABCG2依賴于其將衣康酸轉運至胞外的能力抑制機體的抗菌天然免疫。此外，機制研究表明，ABCG2介導的衣康酸胞外轉運可下調胞內衣康酸濃度，限制衣康酸介導的TFEB激活，導致溶酶體的生物合成減少，進而抑制巨噬細胞的抗菌天然免疫能力(如圖)。

綜上所述，該研究鑒定出衣康酸的胞外轉運蛋白ABCG2，解析了ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細胞天然免疫能力的分子機制，提示ABCG2是抗菌治療的新靶點。因此，篩選靶向ABCG2的小分子抑制劑是研發(fā)抗菌新藥的潛在策略。研究工作得到國家自然科學基金、中國科學院和國家重點研發(fā)計劃的支持。

ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細胞抗菌天然免疫能力的分子機制。炎癥激活的巨噬細胞中代謝酶IRG1大量生成衣康酸(itaconate)，ABCG2介導的衣康酸胞外轉運可下調胞內衣康酸濃度，限制衣康酸介導的TFEB激活，導致溶酶體的生物合成減少，進而抑制巨噬細胞的抗菌天然免疫能力
來源：生物物理所

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