“圍疫苗期”免疫預(yù)激策略與腫瘤疫苗增效。受訪者供圖
“君臣佐使”對抗腫瘤
健康的免疫系統(tǒng)是腫瘤疫苗發(fā)揮作用的前提，不幸的是，腫瘤患者往往存在明顯免疫系統(tǒng)功能低下，尤其是天然免疫系統(tǒng)中抗原遞呈細胞的功能嚴(yán)重受損等問題，嚴(yán)重阻礙了腫瘤疫苗激活免疫反應(yīng)。
“如何在‘圍疫苗期’對機體免疫系統(tǒng)功能進行干預(yù)，實現(xiàn)腫瘤疫苗的增效，是本研究的第一個重點。“趙瀟告訴《中國科學(xué)報》，隨著免疫學(xué)領(lǐng)域的進步，人們對天然免疫系統(tǒng)的認識不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)天然免疫細胞存在一定的“記憶”能力，在受到免疫刺激后的一段時間內(nèi)會處于“高潛能”狀態(tài)，二次免疫刺激時反應(yīng)程度明顯強于首次免疫刺激。人體免疫系統(tǒng)的這一“記憶樣效應(yīng)”被稱為訓(xùn)練免疫。
趙瀟和聶廣軍團隊長期從事腫瘤疫苗的納米載體研究，以外膜囊泡(OMV)為基礎(chǔ)發(fā)展了多種納米腫瘤疫苗載體，有效地提高了腫瘤抗原的免疫原性和腫瘤疫苗的免疫治療效果，成果發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》《自然-協(xié)議》《自然-通訊》等雜志?；谟?xùn)練免疫現(xiàn)象，該團隊利用一種細菌來源的納米囊泡，在OMV接種腫瘤疫苗前刺激機體產(chǎn)生訓(xùn)練免疫，從而對機體的天然免疫系統(tǒng)進行功能強化，后續(xù)接種腫瘤疫苗時，能夠激活更加強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一基于納米囊泡OMV的免疫預(yù)激策略，還可以填補腫瘤疫苗實際臨床應(yīng)用中，手術(shù)后腫瘤抗原預(yù)測和疫苗制備環(huán)節(jié)的治療手段空白。
“這提示我們，腫瘤疫苗研究不應(yīng)只局限于疫苗本身的設(shè)計優(yōu)化，而忽略機體本身的免疫系統(tǒng)功能對腫瘤疫苗效果的影響。”趙瀟說，“治療要以人為本，腫瘤疫苗是‘標(biāo)’和‘臣’，患者的身體是‘本’和‘君’，只有‘標(biāo)本兼治’和‘君臣佐使’同時發(fā)揮作用，才能夠有效地對抗腫瘤。“
納米結(jié)構(gòu)激活免疫
作為一種微觀尺度下的納米囊泡，OMV如何跨尺度影響機體的天然免疫系統(tǒng)功能是該研究的另一個重點。該團隊發(fā)現(xiàn)，OMV可以刺激機體產(chǎn)生高水平的炎癥因子，特別是白介素1β能夠進入骨髓，對造血過程中的多種祖細胞分化過程產(chǎn)生影響，使其表觀遺傳學(xué)和代謝特征發(fā)生改變，并將這些特征“遺傳”給外周分化成熟的天然免疫細胞，其中包括樹突狀細胞和巨噬細胞等抗原遞呈細胞。
這些訓(xùn)練免疫后的抗原遞呈細胞處于高潛能狀態(tài)，一旦接觸到腫瘤疫苗，能夠更加高效地發(fā)揮抗原遞呈和適應(yīng)性免疫激活功能。在上述過程中，OMV的納米結(jié)構(gòu)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。納米尺度下的OMV能夠有效地將其中富含的病原相關(guān)分子模式物，特別是脂多糖(LPS)遞送至免疫細胞的細胞質(zhì)中，從而激活胞質(zhì)中Caspase11介導(dǎo)的非經(jīng)典炎癥小體信號通路，最終引起白介素1β的分泌并誘導(dǎo)機體出現(xiàn)訓(xùn)練免疫。而非納米結(jié)構(gòu)的LPS則無法進入細胞中激活該信號通路。
“該研究利用多種轉(zhuǎn)基因鼠模型驗證了上述生物學(xué)機制，為納米結(jié)構(gòu)如何產(chǎn)生全身效應(yīng)的納米生物學(xué)研究提供了重要參考。“趙瀟說。(來源：中國科學(xué)報 張雙虎)
來源：《自然—納米技術(shù)》
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2024-01-02
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